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3月13日，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）發出提示，諾和諾德生產的降糖藥物Ozempic（有效成分司美格魯肽）在2023年可能面臨供應短缺。司美格魯肽上一次登上熱搜，是由于鋼鐵俠埃隆·馬斯克的帶貨。

司美格魯肽是諾和諾德研發的一款GLP-1受體激動劑。GLP-1全稱Glucagon-Like Peptide-1，即胰高糖素樣肽-1，是腸道細胞分泌的一種多肽類激素。1985年，GLP-1被科學家從腸黏膜中分離出來。研究發現，GLP-1通過與其受體GLP-1R結合，從而激活其受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，起到降低血糖的作用。GLP-1還可以延緩胃排空，抑制食欲。進一步的研究發現，GLP-1還具備降低心腦血管疾病風險的作用和治療非酒精性脂肪肝的潛力。正常情況下，在用餐后，由于受到葡萄糖的刺激，人體會分泌GLP-1，但在2型糖尿病患者體內，GLP-1的分泌水平顯著下降。因此，可通過注射或口服GLP-1的類似物，激活其受體GLP-1R，達到控制血糖的目的。司美格魯肽與原始的GLP-1相比，經過了修飾，延長了藥物的半衰期，因此，只需每周注射一次。

（多種GLP-1類似物與原始GLP-1比較。來源：Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity and Diabetes）

(資料圖片)

第一款GLP-1R激動劑艾塞那肽于2005年在美國上市，隨后又有多種GLP-1R激動劑相繼被開發出來，目前上市的GLP-1R激動劑如下：

盡管GLP-1R激動劑有減重的潛力，但僅有諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽被批準用于符合條件的人群的減重。

利拉魯肽于2009年和2010年分別在歐盟和美國上市，商品名Victoza，用于治療12歲以上人群的2型糖尿病患者；2011年在中國上市。利拉魯肽于2014年在美國獲批用于BMI符合一定條件的12歲以上人群的減重，商品名為Saxenda，適合使用利拉魯肽減重的人群包括：身體質量指數BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2但伴有高血壓、2型糖尿病、血脂異常等疾病；或體重大于60 Kg且BMI≥30 kg/m2的12歲及以上人群。利拉魯肽在中國未被批準用于減重。

GLP-1R激動劑吸引全球的目光還得益于司美格魯肽作為減重藥獲批。司美格魯肽最早于2017年在美國獲批上市，用于2型糖尿病成年患者，商品名為Ozempic。2019年，口服司美格魯肽在美國上市，商品名為Rybelsus，用于2型糖尿病成年患者。2021年，司美格魯肽在美國被批準用于特定人群的減重，商品名為Wegovy。適合使用司美格魯肽減重的人群包括：身體質量指數BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2但伴有高血壓、2型糖尿病、血脂異常等疾病；或BMI處于95%分位的12歲以上人群。司美格魯肽在中國未被批準用于減重。

諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽如下：

根據諾和諾德（NVO.N）年報，2022年，其GLP-1R激動劑利拉魯肽和司美格魯肽合計為公司貢獻了1002.35億丹麥克朗（當前1丹麥克朗=0.1428美元=0.9854元人民幣），增61.68%，占其總營收1769.54億丹麥克朗的56.64%。其中，利拉魯肽貢獻了229.98億丹麥克朗，增4.21%，占總營收的13%。司美格魯肽貢獻了772.37億丹麥克朗，增93.44%，占總營收的43.65%。從使用領域來看，糖尿病領域營收833.71億丹麥克朗，增55.55%，占總營收的47.11%。減重領域營收168.64億丹麥克朗，增100.76%，占總營收的9.53%。由此可見：

1）GLP-1R激動劑的增長依然強勁。

2）利拉魯肽由于需要每周注射，且適應癥與司美格魯肽高度重疊，競爭力不足，增長已經放緩，在糖尿病領域已經開始下滑。

3）司美格魯肽快速增長，特別是口服劑型和減重領域。

4）未來司美格魯肽會逐步擠占利拉魯肽的市場份額。

（來源：諾和諾德2022年度報告）

利拉魯肽的專利已經過期，司美格魯肽在中國、歐洲和美國的專利將分別于2026、2031、2032年到期。在國內，利拉魯肽生物類似藥的上市申請已在審評中。司美格魯肽生物類似藥已處于臨床階段。國內某藥企對司美格魯肽在中國的專利提出了挑戰，2022年9月，司美格魯肽的化合物專利被中國國家知識產權局宣告全部無效，但諾和諾德提起訴訟，最終結果尚需等待宣判。不管最終是否挑戰成功，司美格魯肽生物類似藥在國內上市已經不遠了。

在糖尿病藥物領域，諾和諾德和禮來（LLY.N）這兩大巨頭一直以來不遑多讓，并且有頭對頭PK的傳統。全球第一款GLP-1R激動劑艾塞那肽于2005年上市，在中國的銷售由禮來負責，需每天注射兩次。諾和諾德則在2009年推出了每天注射一次的利拉魯肽。2016年，禮來推出了每周注射一次的長效度拉糖肽。在所處的試驗劑量和條件下，與諾和諾德的利拉魯肽相比，禮來的度拉糖肽降糖效果更佳；但減重效果不及利拉魯肽。

（來源：度拉糖肽說明書）

2017年，諾和諾德推出了同樣每周注射一次的司美格魯肽，并且隨后推出了口服制劑。在所處的試驗劑量和條件下，與禮來的度拉糖肽相比，諾和諾德的司美格魯肽在降糖和減重方面均顯示出優勢。注射較高劑量的司美格魯肽40周后，參與臨床試驗的人群的平均體重從95.5 Kg，減輕了6.5 Kg，降幅達6.8%，而注射度拉糖肽人群的體重降幅為3.2%。

（來源：司美格魯肽說明書）

2022年，禮來推出替爾泊肽，以司美格魯肽為對照，并在試驗劑量和條件下將其擊敗。與諾和諾德的司美格魯肽相比，禮來的替爾泊肽在降糖和減重方面均表現更優異。40周后，注射高劑量替爾泊肽的人群，平均體重從93.8 Kg，減輕了11.2 Kg，降幅達11.9%；而注射司美格魯肽人群的降幅為6.1%。

（來源：替爾泊肽FDA Label.Semaglutide:司美格魯肽；MOUNJARO:替爾泊肽）

替爾泊肽已于2022年5月在美國上市，并在上市不滿1年的時間里，為禮來貢獻了4.83億美元的銷售額。司美格魯肽為GLP-1受體激動劑；而替爾泊肽為GLP-1/GIP和雙靶點激動劑。GIP即葡萄糖依賴性促胰島素肽，是第一種被發現的腸促胰素（GLP-1是第二種也是最后一種）。GIP通過胰島α細胞表面受體發揮對胰高血糖素分泌的雙向調節作用，同時促進胰島素分泌，從而降低血糖。禮來的度拉糖肽和替爾泊肽的銷售情況如下：

（來源：禮來2022年度報告）

可以預見，降糖和減重領域的競爭還遠未結束。禮來的度拉糖肽在司美格魯肽的競爭下增速放緩，但替爾泊肽在試驗條件下擊敗司美格魯肽；另一方面，司美格魯肽擁有口服的優勢。而 2022年11月，安進公布了其降糖減重候選藥物AMG133的2期臨床結果，這是一款GIPR抗體和GLP-1的融合蛋白，在取得初步積極結果的同時，有可能實現每月給藥一次。國內進展最快的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑也進入了三期臨床（GCGR為胰高血糖素受體）。目前，諾和諾德和禮來已開始布局GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑。國內也有企業加入了三靶點的競爭行列。另外，小分子藥物具有可口服的優勢，國內多家企業也進入了臨床階段。從發展趨勢來看，口服和長效將會獲得更大的競爭優勢。

整體而言，作為治療慢性病的藥物，GLP-1R激動劑的安全性良好，且已經經過了時間的檢驗。其副作用主要是惡心、腹瀉、嘔吐等。但不得不提的是，美國FDA和中國藥監局對利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽都給予了黑框警告：這類GLP-1R激動劑會增加嚙齒類動物（如老鼠）罹患甲狀腺C細胞癌的風險，但尚不能確定GLP-1R激動劑與人的甲狀腺C細胞癌是否有相關性。

（來源：司美格魯肽說明書）

利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽確實具有減重的功效，但利拉魯肽和司美格魯肽在中國僅批準用于2型糖尿病，并未批準用于減重；替爾泊肽尚未在中國上市，但已于2022年9月提交了上市申請。或許有一天，在醫生的指導下，一針注射劑或一粒小藥丸就可以幫助實現控制體重的目標，但這也不應該成為放棄“管住嘴、邁開腿”的理由。

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